"La Vie Hospitalière"

mercredi 3 février 2021

On soupçonne que les nanoparticules du vaccin COVID-19 de Pfizer déclenchent de rares réactions allergiques

Des réactions allergiques sévères chez au moins huit personnes ayant reçu le vaccin COVID-19 produit par Pfizer et BioNTech au cours des 2 dernières semaines peuvent être dues à un composé dans l'emballage de l'ARN messager (ARNm) qui forme l'ingrédient principal du vaccin, disent les scientifiques. Un vaccin à ARNm similaire développé par Moderna, qui a été autorisé pour une utilisation d'urgence aux États-Unis vendredi, contient également le composé, le polyéthylène glycol (PEG).

'Les rapports COVID-19 de Science sont soutenus par le Pulitzer Center et la Fondation Heising-Simons.)





Le PEG n'a jamais été utilisé auparavant dans un vaccin approuvé, mais il se trouve dans de nombreux médicaments qui ont parfois déclenché une anaphylaxie - une réaction potentiellement mortelle qui peut provoquer des éruptions cutanées, une chute de la pression artérielle, un essoufflement et une accélération du rythme cardiaque. Certains allergologues et immunologistes pensent qu'un petit nombre de personnes précédemment exposées au PEG peuvent avoir des niveaux élevés d'anticorps contre le PEG, ce qui les expose à un risque de réaction anaphylactique au vaccin. 

D'autres sont sceptiques quant au lien. Néanmoins, l'Institut national américain des allergies et des maladies infectieuses (NIAID) était suffisamment préoccupé pour convoquer plusieurs réunions la semaine dernière pour discuter des réactions allergiques avec des représentants de Pfizer et Moderna, des scientifiques et des médecins indépendants, et la Food and Drug Administration (FDA).


Le NIAID met également en place une étude en collaboration avec la FDA pour analyser la réponse au vaccin chez les personnes qui ont des niveaux élevés d'anticorps anti-PEG ou qui ont déjà présenté des réponses allergiques sévères à des médicaments ou à des vaccins. «Jusqu'à ce que nous sachions qu'il y a vraiment une histoire de PEG, nous devons être très prudents en parlant de cela comme un accord conclu», déclare Alkis Togias, chef de la branche allergie, asthme et biologie des voies respiratoires au NIAID.

Pfizer dit également qu'il «recherche activement un suivi». Une déclaration envoyée par courriel à  Science  indiquait qu'elle recommandait déjà qu'un «traitement médical et une supervision appropriés soient toujours disponibles» au cas où un vacciné développerait une anaphylaxie.


Des réactions anaphylactiques peuvent survenir avec n'importe quel vaccin, mais sont généralement extrêmement rares - environ une pour 1 million de doses . Au 19 décembre, les États-Unis avaient vu six cas d'anaphylaxie parmi 272 001 personnes ayant reçu le vaccin COVID-19, selon une récente présentation  de Thomas Clark des Centers for Disease Control and Prevention (CDC) des États-Unis  ;  le Royaume-Uni en a enregistré deux . Parce que les vaccins à ARNm Pfizer et Moderna utilisent une nouvelle plate-forme, les réactions nécessitent un examen attentif, déclare Elizabeth Phillips, chercheuse en hypersensibilité aux médicaments au Vanderbilt University Medical Center qui a assisté à une réunion du NIAID le 16 décembre. "C'est nouveau." 


Les reportages sur les réactions allergiques ont déjà créé de l'anxiété. «Les patients souffrant d'allergies sévères aux États-Unis deviennent nerveux quant à la possibilité qu'ils ne puissent pas se faire vacciner, du moins avec ces deux vaccins», a écrit Togias dans une invitation à rencontrer les participants. «Les allergies en général sont si fréquentes dans la population que cela pourrait créer une résistance contre les vaccins dans la population», ajoute Janos Szebeni, immunologiste à l'Université Semmelweis de Budapest, en Hongrie, qui a longtemps étudié les réactions d'hypersensibilité au PEG et qui a également participé le rassemblement du 16 décembre.

Les scientifiques qui pensent que le PEG pourrait être le coupable soulignent que la vaccination doit se poursuivre. «Nous devons nous faire vacciner», dit Phillips. «Nous devons essayer de réduire cette pandémie.» Mais plus de données sont nécessaires de toute urgence, ajoute-t-elle: «Ces prochaines semaines aux États-Unis vont être extrêmement importantes pour définir la marche à suivre.»


Dentifrice et shampoing

Les essais cliniques de Pfizer et Moderna sur les vaccins, qui ont impliqué des dizaines de milliers de personnes, n'ont pas révélé d'événements indésirables graves causés par le vaccin. Mais les deux études ont exclu les personnes ayant des antécédents d'allergies aux composants des vaccins COVID-19; Pfizer a également exclu ceux qui avaient déjà eu une réaction indésirable grave de tout vaccin. Les personnes ayant déjà eu des réactions allergiques à des aliments ou à des médicaments n'ont pas été exclues, mais peuvent avoir été sous-représentées.


Les deux vaccins contiennent tous deux de l'ARNm enveloppé dans des nanoparticules lipidiques (LNP) qui aident à le transporter vers les cellules humaines, mais agissent également comme un adjuvant, un ingrédient du vaccin qui renforce la réponse immunitaire. Les LNP sont «PEGylés» - attachés chimiquement aux molécules de PEG qui recouvrent l'extérieur des particules et augmentent leur stabilité et leur durée de vie.


Les PEG sont également utilisés dans des produits de tous les jours tels que le dentifrice et le shampooing comme épaississants, solvants, assouplissants et hydratants, et ils sont utilisés comme laxatif depuis des décennies. Un nombre croissant de produits biopharmaceutiques comprennent également des composés PEGylés.

On a longtemps pensé que les PEG étaient biologiquement inertes, mais un nombre croissant de preuves suggère qu'ils ne le sont pas. Selon une étude de 2016 dirigée par Samuel Lai , pharmaco-ingénieur à l'Université de Caroline du Nord, Chapel Hill, jusqu'à 72% des personnes ont au moins des anticorps contre les PEG  , probablement en raison d'une exposition à des produits cosmétiques et pharmaceutiques. Environ 7% ont un niveau qui peut être suffisamment élevé pour les prédisposer aux réactions anaphylactiques, a-t-il constaté. D'autres études ont également trouvé des anticorps contre le PEG, mais à des niveaux inférieurs.


«Certaines entreprises ont ainsi abandonné les produits PEGylés de leur pipeline», explique Lai. Mais il note que le bilan de sécurité de nombreux médicaments PEGylés a convaincu les autres que «les préoccupations concernant les anticorps anti-PEG sont exagérées».


Szebeni dit que le mécanisme derrière l'anaphylaxie conjuguée au PEG est relativement inconnu car il n'implique pas d'immunoglobuline E (IgE), le type d'anticorps qui provoque des réactions allergiques classiques. (C'est pourquoi il préfère les appeler des réactions «anaphylactoïdes».) Au lieu de cela, le PEG déclenche deux autres classes d'anticorps, l'immunoglobuline M (IgM) et l'immunoglobuline G (IgG), impliquées dans une branche de l'immunité innée du corps appelée le système du complément, que Szebeni a passé des décennies à étudier dans un modèle de porc qu'il a développé.


En 1999, alors qu'il travaillait à l'Institut de recherche de l'armée Walter Reed,  Szebeni a décrit un nouveau type de réaction induite par un médicament  qu'il a surnommé la pseudoallergie liée à l'activation du complément (CARPA), une réponse immunitaire non spécifique aux médicaments à base de nanoparticules, souvent PEGylés, qui sont reconnus à tort par le système immunitaire comme des virus.

Szebeni pense que CARPA explique les réactions anaphylactoïdes sévères que certains médicaments PEGylés sont parfois connus pour provoquer, y compris  le blockbuster du cancer Doxil . Une équipe réunie par Bruce Sullenger, un chirurgien de l'Université Duke, a  rencontré des problèmes similaires  avec un anticoagulant expérimental contenant de l'ARN PEGylé. L'équipe a dû interrompre un essai de phase III en 2014 après qu'environ 0,6% des 1600 personnes ayant reçu le médicament ont  eu des réactions allergiques sévères et un participant est décédé . «Cela a mis fin au procès», dit Sullenger. L'équipe a constaté que chaque participant souffrant d'anaphylaxie avait des niveaux élevés d'IgG anti-PEG. Mais certains sans réaction indésirable avaient également des niveaux élevés, ajoute Sullenger. "Donc, il ne suffit pas d'avoir ces anticorps."

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Jusqu'à ce que nous sachions qu'il existe vraiment une histoire de PEG [polyéthylène glycol], nous devons être très prudents en parlant de cela comme une affaire conclue.

Alkis Togias, Institut national des allergies et des maladies infectieuses

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Lors de la réunion du NIAID, plusieurs participants ont souligné que les nanoparticules PEGylées peuvent causer des problèmes par un mécanisme autre que CARPA. Le mois dernier, Phillips et des scientifiques de la FDA et d'autres institutions ont publié un article montrant que les patients ayant subi une réaction anaphylactique aux médicaments PEGylés avaient après tout des anticorps IgE contre le PEG, suggérant que ceux-ci pourraient être impliqués, plutôt que des IgG et des IgM.


D'autres scientifiques, quant à eux, ne sont pas du tout convaincus que le PEG soit impliqué. «Il y a beaucoup d'exagération en ce qui concerne le risque de PEG et de CARPA», explique Moein Moghimi, un chercheur en nanomédecine à l'Université de Newcastle qui soupçonne qu'un mécanisme plus conventionnel est à l'origine des réactions. «Vous administrez techniquement un adjuvant au site d'injection pour exciter le système immunitaire local. Il arrive que certaines personnes soient trop excitées, car elles ont un nombre relativement élevé de cellules immunitaires locales. »


D'autres notent que la quantité de PEG dans les vaccins à ARNm est d'un ordre de grandeur inférieure à celle de la plupart des médicaments PEGylés. Et alors que ces médicaments sont souvent administrés par voie intraveineuse, les deux vaccins COVID-19 sont injectés dans un muscle, ce qui entraîne une exposition retardée et un niveau beaucoup plus faible de PEG dans le sang, là où se trouvent la plupart des anticorps anti-PEG.

Néanmoins, les entreprises étaient conscientes du risque. Dans un prospectus boursier déposé le 6 décembre 2018 , Moderna a reconnu la possibilité de «réactions au PEG de certains lipides ou PEG autrement associés à la LNP». Et dans un article de septembre, les chercheurs de BioNTech ont proposé une alternative au PEG pour la délivrance d'ARNm thérapeutique , notant: «La PEGylation des nanoparticules peut également présenter des inconvénients substantiels en termes d'activité et de sécurité.»


Katalin Karikó, vice-présidente principale de BioNTech qui a co-inventé la technologie d'ARNm sous-jacente aux deux vaccins, dit qu'elle a discuté avec Szebeni de la question de savoir si le PEG dans le vaccin pourrait être un problème. (Les deux se connaissent bien; tous deux sont hongrois et dans les années 1980, Karikó a appris à Szebeni comment fabriquer des liposomes dans son laboratoire.) Ils ont convenu que compte tenu de la faible quantité de lipides et de l'administration intramusculaire, le risque était négligeable.


Karikó souligne que sur la base de ce que nous savons jusqu'à présent, le risque est encore faible. «Tous les vaccins comportent certains risques. Mais les avantages du vaccin l'emportent sur les risques », dit-elle.


Szebeni est d'accord, mais dit qu'il espère que c'est également vrai à long terme. Il note que les deux vaccins ARNm nécessitent deux injections, et il craint que les anticorps anti-PEG déclenchés par le premier vaccin augmentent le risque de réaction allergique au second ou aux médicaments PEGylés.

Testez 30 minutes.

Pour comprendre le risque, dit Phillips, il est essentiel de démêler les mécanismes sous-jacents aux réactions immunitaires et de savoir à quelle fréquence elles sont susceptibles de se produire. Les cas connus aux États-Unis sont actuellement à l'étude, mais les indices clés peuvent avoir disparu: les réactions anaphylactiques produisent des biomarqueurs qui ne restent dans le sang que quelques heures. Lors de la réunion du NIAID, les participants ont discuté des moyens de s'assurer que les échantillons sanguins de cas futurs sont prélevés immédiatement et testés pour ces marqueurs.


Si le PEG s'avère être le coupable, la question est: que peut-on faire? Le dépistage des anticorps anti-PEG chez des millions de personnes avant qu'ils ne soient vaccinés n'est pas possible. Au lieu de cela, les directives des CDC recommandent de ne pas administrer les vaccins Pfizer ou Moderna à toute personne ayant des antécédents de réaction allergique grave à l'un des composants du vaccin. Pour les personnes qui ont eu une réaction sévère à un autre vaccin ou à un médicament injectable, les risques et les avantages de la vaccination doivent être soigneusement pesés, selon le CDC. Et les personnes qui pourraient présenter un risque élevé de réaction anaphylactique devraient rester sur le site de vaccination pendant 30 minutes après leur injection afin de pouvoir être traitées si nécessaire.


«Au moins [l'anaphylaxie] est quelque chose qui se produit rapidement», dit Philips. "Donc, c'est quelque chose dont vous pouvez être très alerté, prêt à reconnaître tôt et être prêt à traiter tôt."

Par Jop de Vrieze



Publié dans: SantéCorona virus

doi: 10.1126 / science.abg2359








Source : sciencemag.org

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