Le Molnupiravir de Merck & Co. semble accélérer l'évolution du SRAS-CoV-2
Un médicament COVID-19 largement utilisé peut être à l'origine de l'apparition de nouvelles variantes du SRAS-CoV-2, ce qui fait craindre qu'il ne prolonge et même ne revigore la pandémie. Le médicament, le molnupiravir, produit par Merck & Co., est conçu pour tuer le virus en induisant des mutations dans le génome viral. Une enquête sur les génomes viraux rapportée dans une nouvelle préimpression suggère cependant que certaines personnes traitées avec le médicament génèrent de nouveaux virus qui non seulement restent viables, mais se propagent.
"Il est très clair que des virus mutants viables peuvent survivre [au traitement au molnupiravir] et rivaliser [avec les variantes existantes]", déclare le virologue William Haseltine, président d'ACCESS Health International, qui a soulevé à plusieurs reprises des inquiétudes concernant le médicament. "Je pense que nous courtisons le désastre." Mais un porte-parole de Merck conteste que le médicament ait conduit à l'émergence de variantes largement diffusées, et certains chercheurs ont minimisé l'importance des mutations causées par le molnupiravir. "En ce moment, il y a beaucoup de bruit pour rien", déclare Raymond Schinazi, chimiste médicinal à l'École de médecine de l'Université Emory, notant qu'avec le SRAS-CoV-2 infectant des millions de personnes dans le monde, le virus mute naturellement à un rythme rapide.
Autorisé au Royaume-Uni et aux États-Unis fin 2021, le molnupiravir a été le premier antiviral oral approuvé pour lutter contre le COVID-19. Il a depuis été autorisé dans des dizaines d'autres pays. En 2022, Merck a estimé les ventes mondiales du composé à plus de 5 milliards de dollars. Bien que ce chiffre soit bien inférieur aux 18,9 milliards de dollars de ventes de Paxlovid en 2022, un autre antiviral oral contre le SRAS-CoV-2, le molnupiravir reste très populaire dans certains pays.
Dès le début, cependant, Haseltine et d'autres se sont inquiétés du mécanisme du médicament, qui consiste à introduire tellement de mutations dans le génome viral qu'il ne peut plus se reproduire. L'une des préoccupations était que le médicament pourrait muter non seulement le coronavirus, mais l'ADN des personnes qui le reçoivent - un effet secondaire qui n'a pas été observé jusqu'à présent. Une autre était que le virus muté survivrait et se propagerait - et se révélerait peut-être plus transmissible ou virulent qu'auparavant. Avant que la Food and Drug Administration des États-Unis n'autorise le médicament, un porte-parole de Merck a qualifié l'inquiétude de "préoccupation hypothétique intéressante".
Néanmoins, des chercheurs et des scientifiques citoyens du monde entier ont commencé à scanner les séquences du génome du SRAS-CoV-2 déposées dans la base de données internationale GISAID, à la recherche des types de mutations susceptibles d'être causées par le molnupiravir. Plutôt que d'induire des changements aléatoires dans le génome de l'ARN du virus, le médicament est plus susceptible de provoquer des substitutions d'acide nucléique spécifiques, la guanine passant à l'adénine et la cytosine à l'uracile.
Un chasseur de virus, Ryan Hisner, professeur de sciences et de mathématiques au collège à Monroe, Indiana, a commencé à cataloguer les variantes suspectes en août 2022 et a rapidement identifié des dizaines de séquences qui montraient des grappes de ces substitutions caractéristiques. Hisner a fait part de ses inquiétudes aux chercheurs sur Twitter et s'est finalement associé à Thomas Peacock, un virologue de l'Imperial College de Londres. Avec d'autres collègues, la paire a systématiquement examiné plus de 13 millions de séquences SARS-CoV-2 dans GISAID et analysé celles avec des grappes de plus de 20 mutations. Dans une préimpression publiée le 27 janvier, ils rapportent qu'un grand sous-ensemble a montré les substitutions de marque ; tous datés de 2022, après que le molnupiravir a commencé à être largement utilisé.
Ces grappes de signature, ont découvert les chercheurs, étaient jusqu'à 100 fois plus courantes dans les pays où le molnupiravir était largement utilisé, notamment les États-Unis, l'Australie et le Royaume-Uni, que dans des pays comme la France et le Canada où il ne l'était pas. Le suivi des dates et des emplacements des séquences a montré que certaines des souches mutées se propageaient dans la communauté. "De toute évidence, quelque chose se passe ici", dit Peacock.
On ne sait pas si les changements conduiront à des variantes plus pathogènes ou transmissibles, selon les chercheurs. "Nous n'arrivons pas à une conclusion sur le risque", déclare Theo Sanderson, membre de l'équipe, généticien au Francis Crick Institute. Haseltine, cependant, compare le danger à garder un lion de compagnie. "Ce n'est pas parce qu'il ne vous a pas mordu hier qu'il ne vous mordra pas aujourd'hui", dit-il.
Le porte-parole de Merck affirme que le lien entre les mutations et le médicament n'est pas prouvé. "Il n'y a aucune preuve qu'un agent antiviral ait contribué à l'émergence de variantes en circulation", dit-elle. Mais ce nouveau résultat fait suite à deux autres qui pourraient modifier le calcul du rapport bénéfice/risque du médicament.
Dans l'un, des chercheurs australiens ont trouvé des preuves que le traitement au molnupiravir pourrait conduire à de nouvelles variantes chez les patients immunodéprimés. Parce que le système immunitaire de ces patients a du mal à éliminer le virus, les variantes virales peuvent accumuler un grand nombre de mutations, provoquant éventuellement de grands sauts dans le comportement viral qui peuvent ensuite être transmis à d'autres. (Les chercheurs ont émis l'hypothèse qu'Omicron et d'autres variantes du SRAS-CoV-2 évoluaient naturellement chez les personnes immunodéprimées.)
En séquençant à plusieurs reprises les génomes du SRAS-CoV-2 de neuf patients, dont cinq ont reçu le médicament et quatre qui ne l'ont pas reçu, les chercheurs ont découvert que le molnupiravir -les individus traités hébergeaient en moyenne 30 nouveaux variants chacun dans les 10 jours suivant la dose initiale, bien plus que les patients non traités. « Notre étude démontre quecet antiviral couramment utilisé peut "accélérer" l'évolution virale chez les patients immunodéprimés , générant potentiellement de nouvelles variantes et prolongeant la pandémie », ont écrit les auteurs dans une prépublication du 22 décembre 2022.
Un deuxième rapport, paru le 28 janvier dans The Lancet , suggère que, du moins chez les personnes vaccinées contre le COVID-19, le molnupiravir offre des bénéfices limités . L'étude a suivi 26 411 participants vaccinés à l'essai clinique PANORAMIC du Royaume-Uni, dont environ la moitié ont reçu le médicament. Il a réduit la gravité des symptômes et amélioré les temps de récupération des patients, mais les chercheurs ont constaté qu'il ne réduisait pas la fréquence des hospitalisations ou des décès associés au COVID-19 chez les adultes à haut risque.
Les nouvelles études britanniques et australiennes ne prouvent pas que le molnupiravir provoque l'émergence de nouvelles variantes dangereuses du SRAS-CoV-2, déclare Ravindra Gupta, microbiologiste clinique à l'Université de Cambridge. Mais il soutient que les avantages limités du médicament suggèrent que le risque ne vaut plus la peine. "Pris ensemble, ces résultats remettent en question l'utilisation du molnupiravir."
Par Robert F. Service
Source : science.org
Une version de cette histoire est parue dans Science, vol 379, numéro 6632.
Robert F.Service est journaliste pour Science à Portland, Oregon, couvrant la chimie, la science des matériaux et les histoires d'énergie.
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"Toutefois, le molnupiravir suscite l’inquiétude chez certains chercheurs, puisque son mécanisme d’action pourrait être mutagène pour l’humain, cite la revue Nature, ce qui pourrait provoquer des tumeurs cancéreuses."
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